Fosforylace

Fosforylace je základní proces biochemie, který se odehrává nejen v lidském organismu, ale ve všech živých věcech s buněčným jádrem a bakteriemi. Je nezbytnou součástí přenosu intracelulárního signálu a důležitým způsobem kontroly chování buněk. Většinu času jsou složky proteinů fosforylovány, ale jako substráty mohou sloužit i jiné molekuly, jako je cukr. Z chemického hlediska vytváří fosforylace proteinů vazbu esteru kyseliny fosforečné.

Co je to fosforylace?

Termín fosforylace popisuje přenos fosfátových skupin na organické molekuly - většinou se jedná o aminokyselinové zbytky, které tvoří proteiny. Fosfáty mají tetrahedrální strukturu tvořenou centrálním atomem fosforu a čtyřmi okolními, kovalentně vázanými atomy kyslíku.

Fosfátové skupiny mají dvojnásobný záporný náboj. Přenesou se na organickou molekulu specifickými enzymy, takzvanými kinázami. Při spotřebě energie obvykle vázají fosfátový zbytek na hydroxylovou skupinu proteinu, takže se tvoří ester kyseliny fosforečné. Tento proces je však reverzibilní, tj. to může být zvráceno, znovu jistými enzymy. Takové enzymy, které odštěpují fosfátové skupiny, se obecně označují jako fosfatázy.

Jak kinázy, tak fosfatázy představují každou vlastní enzymatickou třídu, kterou lze rozdělit do dalších podtříd podle různých kritérií, jako je typ substrátu nebo mechanismus aktivace.

Funkce a úkol

Zásadní úlohou fosfátů, zejména polyfosfátů, v organismu je zásobování energií. Nejvýznamnějším příkladem je ATP (adenosintrifosfát), který je hlavním nosičem energie v těle. Ukládání energie v lidském organismu tedy obvykle znamená syntézu ATP.

Aby se toho dosáhlo, musí být fosfátový zbytek přenesen na molekulu ADP (adenosin difosfát) tak, aby byl prodloužen jeho řetězec fosfátových skupin, které jsou spojeny prostřednictvím anhydridů fosforečných kyselin. Výsledná molekula se nazývá ATP (adenosintrifosfát). Energie uložená tímto způsobem je získána z obnoveného štěpení vazby, přičemž ADP zůstane pozadu. Další fosfát lze také odštěpit, čímž se vytvoří AMP (adenosin monofosfát). Při každém odštěpení fosfátu má buňka k dispozici více než 30 kJ na mol.

Cukr je také z energetických důvodů fosforylován v průběhu metabolismu uhlohydrátů u lidí. Také se mluví o „fázi sběru“ a „fázi zotavení“ glykolýzy, protože energie ve formě fosfátových skupin musí být nejprve investována do výchozích materiálů, aby bylo možné získat ATP později. Kromě toho se glukóza, například jako glukóza-6-fosfát, již nemůže rozptylovat neomezeně přes buněčnou membránu, a je proto fixována uvnitř buňky, kde je vyžadována pro další důležité metabolické kroky.

Fosforylace a jejich reverzní reakce, kromě alosterické a kompetitivní inhibice, navíc představují rozhodující mechanismy pro regulaci buněčné aktivity. Ve většině případů jsou proteiny fosforylované nebo defosforylované. Aminokyseliny serin, threonin a tyrosin obsažené v proteinech jsou modifikovány nejčastěji, přičemž serin je zapojen do převážné většiny fosforylací. V případě proteinů s enzymatickou aktivitou mohou oba procesy vést k aktivaci a inaktivaci v závislosti na struktuře molekuly.

Alternativně může (de) fosforylace přenosem nebo odstraněním dvojnásobného negativního náboje také vést ke změně konformace proteinu takovým způsobem, že určité další molekuly se mohou vázat na ovlivněné proteinové domény nebo prostě již ne. Příkladem tohoto mechanismu je třída receptorů spojených s G-proteiny.

Oba mechanismy hrají vynikající roli při přenosu signálů v buňce a při regulaci buněčného metabolismu. Mohou ovlivnit chování buňky přímo prostřednictvím enzymatické aktivity nebo nepřímo prostřednictvím změněné transkripce a translace DNA.

Nemoci a nemoci

Stejně tak univerzální a základní jako funkce fosforylace, jsou důsledky, pokud je tento reakční mechanismus narušen, stejně rozmanité. Defekt nebo inhibice fosforylace, obvykle vyvolaný nedostatkem proteinových kináz nebo jejich nedostatkem, může vést k metabolickým onemocněním, onemocněním nervového systému a svalů nebo poškození jednotlivých orgánů. Nervové a svalové buňky jsou často postiženy nejprve, což se projevuje neurologickými příznaky a svalovou slabostí.

Tělo může do jisté míry kompenzovat některé poruchy kináz nebo fosfatáz, protože někdy existuje několik způsobů, jak předat signál, a tak lze obejít „vadný bod“ v signálním řetězci. Potom například defektní nahradí jiný protein. Na druhé straně sníženou účinnost enzymů lze kompenzovat pouhým zvýšením produkce.

Interní a externí toxiny, jakož i genetické mutace jsou možné příčiny nedostatku nebo poruchy kináz a fosfatáz.

Pokud k takové mutaci dojde v DNA mitochondrií, existují negativní účinky na oxidativní fosforylaci a tedy na syntézu ATP, což je hlavní úkol těchto buněčných organel. Takové mitochondriální onemocnění je například LHON (Leberova dědičná optická neuropatie), u které dochází k rychlé ztrátě zraku, někdy v kombinaci se srdečními arytmiemi. Toto onemocnění se dědí mateřsky, tzn. výhradně od matky, protože pouze její mitochondriální DNA je předávána dítěti, nikoli však otci.