Calmodulin

Složité buněčné a fyziologické procesy u živých bytostí vyžadují jemně vyladěnou regulaci na molekulární úrovni, aby se zajistila přizpůsobivost zvířete nebo rostliny, například, na stanovišti. Za tímto účelem existuje mnoho molekul, které zasahují do procesů, jako je buněčná komunikace, metabolismus nebo buněčné dělení. Jednou z těchto molekul je protein Calmodulinkterý pomocí vápníku ovlivňuje funkci mnoha dalších biologicky aktivních proteinů.

Co je kalmodulin?

Kalmodulin je intracelulární regulační protein, který váže ionty vápníku. Svou strukturou patří do skupiny proteinů EF-hand. Tvar kalmodulinu, který se skládá ze 148 aminokyselin a je dlouhý 6,5 nm, se podobá čince. Molekulová hmotnost této proteinové molekuly je asi 17 kDa.

Díky své biologické funkci při přenosu signálu v buňkách může být kalmodulin také klasifikován jako druhý messenger, tj. Sekundární messenger, který však sám o sobě není enzymaticky aktivní. Ve dvou sférických doménách proteinu jsou dva motivy helix-loop-helix ve vzdálenosti 1,1 nm, na které lze navázat celkem čtyři ionty vápníku. Tato struktura se nazývá EF ruka. Struktury EF-hand jsou spojeny vodíkovými vazbami mezi antiparalelními beta-listy kalmodulinu.

Funkce, efekt a úkoly

Aby byl kalmodulin aktivní, musí být tři až čtyři vázané ionty vápníku na molekulu. V aktivovaném stavu se vytvořený komplex vápník-kalmodulin podílí na regulaci velkého počtu receptorů, enzymů a iontových kanálů se širokou škálou funkcí. Mezi regulované enzymy patří fosfatáza kalcineurin, která hraje důležitou roli při regulaci imunitní odpovědi, a endoteliální syntáza oxidu dusnatého (eNOS), která produkuje NO, která se mimo jiné používá k relaxaci hladkých svalů a tím k expanzi Cévy.

Při nízkých koncentracích vápníku se aktivuje také adenylátcykláza (AC), na druhou stranu enzymatický protějšek, fosfodiesteráza (PDE). Tímto způsobem je dosaženo chronologické posloupnosti regulačních mechanismů: zpočátku AC nastaví signální cestu v pohybu prostřednictvím produkce cyklického AMP (cAMP), později je to opět vypnuto soupeřovým PDE redukcí cAMP. Regulační účinek kalmodulinu na proteinové kinázy, jako je například CaM kináza II nebo kináza lehkého řetězce myosinu (MLCK), která bude podrobněji vysvětlena níže, je zvláště známa.

CAMKII může vázat fosfátový zbytek na různé proteiny, a tím ovlivňovat energetický metabolismus, propustnost pro ionty a uvolňování neurotransmiterů z buněk. CAMKII se nachází ve zvláště vysokých koncentracích v mozku, kde hraje důležitou roli v neuronální plasticitě, tj. všechny procesy učení. Kalmodulin je však také nezbytný pro pohybové procesy. V klidu je koncentrace iontů vápníku ve svalové buňce velmi nízká a kalmodulin je tedy neaktivní. Pokud je však svalová buňka vzrušená, vápník proudí do buněčné plazmy a jako kofaktor zaujímá čtyři vazebná místa na kalmodulinu.

To může nyní aktivovat kinázu lehkého řetězce myosinu, která posune kontraktilní vlákna v buňce a umožňuje tak svalovou kontrakci. Dalšími méně známými enzymy, které jsou pod vlivem kalmodulinu, jsou guanylátcykláza, Ca-Mg-ATPáza a fosfolipáza A2.

Vzdělávání, výskyt, vlastnosti a optimální hodnoty

Kalmodulin se vyskytuje ve všech eukaryotech, které zahrnují všechny rostliny, zvířata, houby a skupinu amoeboidních tvorů. Protože molekula kalmodulinu v těchto organismech je obvykle strukturována relativně podobným způsobem, lze předpokládat, že se jedná o evolučně velmi starý protein, který se objevil v rané fázi.

Kalmodulin je zpravidla přítomen v plazmě buňky v relativně velkém množství. Například v cytosolu nervových buněk je obvyklá koncentrace kolem 30-50 uM, tj. 0,03-0,05 mol / L. Protein je tvořen během transkripce a translace pomocí genu CALM, jehož dosud existují tři alely známé jako CALM-1, CALM-2 a CALM-3.

Nemoci a poruchy

Existují některé chemikálie, které mohou mít inhibiční účinek na kalmodulin, a jsou proto známé jako inhibitory kalmodulinu. Ve většině případů je jejich inhibiční účinek založen na skutečnosti, že transportují vápník z buňky a odstraňují ho z kalmodulinu, který je pak přítomen pouze v neaktivním stavu.

Tyto inhibiční látky zahrnují například W-7. Kromě toho některá psychotropní fenothiazinová léčiva inhibují kalmodulin. Stejně jako regulační funkce kalmodulinu jsou rozmanité myslitelné defekty a poruchy, kdy protein již nemůže být aktivován vápníkem kofaktoru a regulované cílové enzymy jsou samy méně aktivní. Například nedostatečná aktivace CAMKII může vést k omezení nervové plasticity, která tvoří základ pro procesy učení.

Snížení aktivace MLCK zhoršuje kontrakci svalů, což může vést k poruchám pohybu. Menší aktivace enzymu kalcineurin v důsledku nedostatku kalmodulinu by měla vliv na imunitní odpověď organismu a menší aktivace eNO by vedla k nižším koncentracím NO. Posledně jmenovaný způsobuje hlavně problémy, kde by jinak měl oxid dusnatý zabránit nežádoucímu srážení krve a rozšířit cévy za účelem lepšího krevního oběhu. V tomto bodě je však také třeba zmínit, že kalciový senzor Frequenin může za určitých podmínek převzít biologické funkce kalmodulinu a nahradit tak molekulu.