Racemate

Tak jako Racemate je směs dvou chemických látek, které se liší pouze svou trojrozměrnou strukturou. Vztahují se k sobě navzájem jako obraz a zrcadlový obraz a každý z nich může mít velmi odlišné farmakologické účinky na lidské tělo.

Co je to racemát?

Racemát (také racemická směs) popisuje směs dvou chemických látek, které jsou přítomny ve stejném poměru k sobě navzájem. Liší se ve své trojrozměrné struktuře, která vyplývá z příslušného uspořádání atomů.

Pokud má atom čtyři vazby na čtyři další různé atomy nebo skupiny atomů, nazývá se tento atom chirální. Pokud chemická sloučenina obsahuje alespoň jeden chirální atom, mohou čtyři vazební partneři přijmout kolem chirálního atomu dvě různá uspořádání.

To má za následek dvě látky, takzvané enantiomery, které se vzájemně vztahují ve své prostorové struktuře, jako je obraz a zrcadlový obraz nebo jako levá a pravá rukavice: Přestože obsahují přesně stejné atomy nebo skupiny atomů, nemohou být přivedeny do kongruence, a proto jsou od sebe navzájem oddělené jasně rozlišitelné. Obvykle se označují jako (R) a (S) enantiomery.

Farmakologický účinek

Enantiomery látky se liší ve svých fyzikálních vlastnostech pouze z hlediska své optické aktivity. Látka je opticky aktivní, když měřitelně mění určitou vlastnost světla, když prochází skrz něj. Toto je jeden ze způsobů, jak rozlišit příslušné enantiomery a je základním kritériem při testování čistoty potenciálně racemické směsi.

Enantiomery se často výrazně liší ve svých fyziologických vlastnostech, což znamená, že jejich diferenciace nebo čistota racemátu je ve farmacii velmi důležitá. Každá droga má místo působení v lidském těle, tzv. Cíl, u kterého je rozpoznávána vlastními strukturami těla. Tyto struktury jsou většinou samy chirální a obvykle rozpoznávají pouze určitý enantiomer látky.

Proto je při výrobě léčiv nesmírně důležité, aby produkt obsahoval pouze účinný enantiomer. Jinak se mohou vyskytnout závažné nežádoucí účinky, protože (často méně účinný) enantiomer vytvářející zrcadlo se například váže na úplně jiné místo v těle a může vyvolat nežádoucí reakci.

Je také možné, že nesprávný enantiomer by mohl být rozložen enzymem v těle dříve, než dosáhne svého cíle. Nebo se váže na transportní bílkovinu a dosahuje tak nežádoucího místa v těle. Možnosti interakce jsou velmi rozmanité, a proto jsou vedlejší účinky sotva předvídatelné, pokud je v produktu přítomen racemát nebo ne-enantiomerně čistá směs.

Méně závažným, ale praktickým příkladem jsou aroma. Čichové receptory v našem nosu mají také chiralitu a jsou uzpůsobeny k rozpoznání určitých látek. Jeden enantiomer přírodního produktu carvone voní kmínem, odpovídající zrcadlo tvořící enantiomer však máta.

Lékařská aplikace a použití

Mnoho organických sloučenin, které se používají jako účinné látky v léčivech, má chirální atomy a tedy různé enantiomery. Proto během syntézy těchto látek je třeba dbát na to, aby byl získán produkt, který je co možná enantiomerně čistý.

Následná separace je technicky velmi složitá, proto jsou v některých případech vedlejší účinky tolerovány a racemát je schválen jako léčivo. Protože přidružené enantiomery mají často různou účinnost, musí být v tomto případě konečnému léčivému přípravku podána vyšší dávka, aby bylo dosaženo stejné účinnosti jako účinnost enantiomerně čistého léčiva.

Například anestetický ketamin má (S) -enantiomer, který má lepší analgetický a anestetický účinek a méně psychotropních vedlejších účinků než odpovídající (R) -enantiomer. Zde je výhodné pro pacienta, pokud se používá (S) -enantiomerně čistá léčivá látka.

Dalším příkladem je odlehčovač bolesti ibuprofen, který je obvykle k dispozici jako racemát. Analgetický účinek má pouze (S) -enantiomer, ale (R) -enantiomer je stejně dobrý jako neúčinný. Určitá část této látky se však přemění na účinnou (S) formu v těle endogenním enzymem. Není tedy třeba složité syntézy nebo následné separace enantiomerů.

Rizika a vedlejší účinky

Neúčinnost enantiomeru je poměrně neškodný vedlejší účinek použití racemické směsi jako léčiva. Tragickým příkladem velmi závažných vedlejších účinků je tableta na spaní Contergan s účinnou látkou thalidomid. Contergan byl inzerován jako neletální pomoc při spánku v 50. letech a byl oblíbený u těhotných žen, protože také snižoval ranní nemoc. Pokusy na zvířatech prováděné do té doby ukázaly téměř žádné vedlejší účinky. Po uvedení na trh však u novorozenců došlo k dalším malformacím a po čtyřech letech byla droga z německého trhu stažena.

Mnoho studií pak zkoumalo způsob působení thalidomidu a bylo schopno prokázat, že se molekula váže na růstový faktor v nenarozeném dítěti, a tak narušuje embryonální vývoj. Doposud nemohl být tento teratogenní účinek jednoznačně připsán ani jednomu ze dvou enantiomerů, zejména proto, že se tyto dva enantiomery v těle převedly na sebe. Podobné studie však naznačují, že (S) -enantiomer thalidomidu může mít škodlivější účinky.

U lokálního anestetika bupivakainu existuje významné riziko náhodného vstupu do krevního řečiště. (R) -enantiomer způsobuje silnější pokles srdeční frekvence než odpovídající (S) -enantiomer. Oba však vykazují srovnatelný anestetický účinek. Pokud se zde používá (S) -enantiomerně čistá účinná látka, mohou být tyto závažné vedlejší účinky pro pacienta sníženy.